4-Hidroksiizoftalik Asitin Analjezik ve Antipiretik Aktiviteleri

4-Hidroksiizoftalio AsitKolbe-Schmitt reaksiyonu ile salisilik asit üretiminin bir yan ürünüdür ve'kahverengi tozun' salisilik asidin saflaştırılması için süblimasyon işleminden kalan artıklar1 • Tipik bir'kahverengi toz' örneğinin analizi; bazı inorganik maddelerle birlikte yüzde 10 salisilik, yüzde 82 4-hidroksiizoftalik ve yüzde 3 2-hidroksiizoftalik asit içerdiğini gösterdi.

Bu kaynaktan, kimyası Kimyasal Araştırma Laboratuvarında• Kolbe-Schmitt reaksiyonu üzerine bir araştırma programının parçası olarak araştırılmakta olan önemli miktarda 4-hidroksiizoftalik asit potansiyel olarak mevcuttur. Salisilik aside yapısal benzerliği göz önüne alındığında, Kimyasal Araştırma Laboratuvarı'nda 4-hidroksiizoftalik asidin de benzer farmakolojik özelliklere sahip olabileceği önerildi. Buna göre, Şubat 1954'te Ware'de bir farmakolojik araştırma başlatıldı ve bulgular olumlu olduğu için biyokimyasal çalışmalar da yapıldı.

İlk deneylerde, ilaçlar intraperitoneal yoldan uygulandı, aspirin ve ftalik asit türevleri yüzde 5 akasya zamkı içinde süspanse edildi. Analjezik testlerde, genç bir sıçandan bir gıcırtı çıkarmak için gereken kuyruğun ucuna uygulanan basınç cinsinden tepkileri ölçen Green, Young ve Godfrey3 analjeziometresinin basitleştirilmiş bir formu kullanıldı. Bu yöntem, 4-hidroksiizoftalik asidin şüphesiz analjezik özelliklere sahip olduğunu, medyan etkili dozunun 303 (261-353) mgm olduğunu gösterdi. kg başına Karşılaştırmalı testlerde, kodein aktivitesinin yüzde 4,1'ini (3.2-5.5) yüzde sergiledi. Genç sıçanlar için medyan öldürücü doz (LD50) 1.071 (sınır 968-1,185) mgm olmuştur. kgm başına ve 600 mgm'lik bir doz. kg başına onu alan seksen yedi sıçanın tümü tarafından tolere edildi. 4-hidroksiizoftalik asidin LD50'sinin kodein4 için karşılık gelen yayınlanmış rakamlarla karşılaştırılması, kodeinin toksisitesinin yaklaşık yüzde 10'una sahip olduğunu gösterir. 4-hidroksiizoftalik asit ile karşılaştırıldığında aspirin hem daha toksik hem de daha az etkiliydi. LD50, 541 (485-603 limitleri) mgm idi. kgm başına. ve 300 mgm'lik bir doz. Tüm sıçanlar tarafından tolere edilen kgm başına, daha yüksek dozlarda böyle görünmesine rağmen herhangi bir analjezik etki göstermedi. Tavşanlarda ateş düşürücü aktivitenin karşılaştırmalı testlerinde, Proteus vulgaris'ten bir pirojen müstahzarının neden olduğu ateşleri önlemede 4-hidroksiizoftalik asidin aspirin kadar etkili olduğu bulundu.

4-hidroksiizoftalik asit, aspirine benzer ancak ondan daha büyük bir tür klinik değere sahip olmayı vaat ettiğinden, farelere diyette yüzde 0,5 ve yüzde 1'lik bir ilaç uygulanarak bir kronik toksisite testi yapıldı. on dört haftalık süre. Bu deneyde, referans olarak kullanılan aspirin ile aynı derecede çok düşük toksisite sergilemiştir. Ayrıca 2-hidroksiizoftalik, ftalik, tereftalik ve izoftalik asitlerle analjezik testler yapıldı. 2-hidroksi asit, 4-hidroksi ile yaklaşık olarak eşdeğer güçteyken, ikame edilmemiş asitler hafif aktivite gösterdi.

4-hidroksiizoftalik asidin sıçanlar tarafından atılmasıyla ilgili ön araştırmalar, bunun 24 saat içinde olduğunu gösterdi. 10 mgm'nin yaklaşık yüzde 40'ı. Mide tüpünden verilen doz değişmeden idrarla ve yaklaşık yüzde 25'i freslerle atıldı. Tahmin yöntemi, asidin ferrik nitrat ile reaksiyona girmesine izin verildiğinde oluşan kırmızımsı-mor renge dayanıyordu. Asit hidrolizi, serbest 4-hidroksiizoftalik asit miktarını arttırmada başarısız oldu, bu da idrarda belirli konjuge formların bulunmadığını gösterirken, salisilik, p-hidroksibenzoik ve gentisik asitler gibi diğer olası metabolitlerin yokluğu kağıt aracılığıyla gösterildi. elektroforez. Bu bulguların olası terapötik uygulamalarını araştırmak için klinik denemeler devam etmektedir.